Grâce à vos dons, l’AJD soutient chaque année des projets de recherche réalisés dans des unités de recherche, des services hospitaliers ou dans le service recherche de l’association.
Cet appel à projet est coordonné par le Conseil Scientifique qui juge des projets reçus selon des critères précis.
Ces projets relèvent de la science fondamentale (pour mieux comprendre le développement du DT1), de la recherche clinique (pour mieux soigner les patients), de l’éducation thérapeutique (pour mieux accompagner jeunes et familles) ou des sciences humaines (pour appréhender les aspects psycho-sociaux).
Ces 20 dernières années, ce sont 140 projets qui ont été soutenus avec plus de 2 800 000 euros attribués à la recherche.
Vous participez activement au déploiement de toutes ces nouvelles connaissances et nous vous en remercions.
2023 – Projet 1 -ORCHIS-D
Le besoin
Il est crucial qu’un jeune patient atteint d’un diabète maîtrise les connaissances liées à sa maladie. Dans cette perspective, l’AJD a réalisé une enquête sur 2933 jeunes diabétiques (Martin et al, 2016) sur la base de son questionnaire Diapason constitué de 50 questions Vrai-Faux (QVF). Cette recherche a mobilisé plus 115 centres pédiatriques (dont celui dans lequel F. Guemazi-Kheffi a exercé comme médecin pédiatre diabétologue) et un conseil scientifique, (auquel R. Gagnayre, directeur du LEPS EA 3412 a participé).
La valeur ajoutée de l’instrument CERTO.
On invite le jeune patient à accompagner chacune de ses réponses aux Questions Vrai-Faux (QVF) d’un degré de certitude. On procède ensuite aux remédiations des « mécognitions » par ordre d’urgence. Des recherches récentes (Guemazi-Kheffi et al, 2019, janvier et novembre 2022) ont mis en évidence l’efficacité de ce type de questionnement :
• sur la mesure de l’utilisabilité de la connaissance des jeunes, avant et après un événement éducatif, et ce en termes de connaissances nuisibles, inutilisables et utiles,
• sur la mesure de l’efficacité pédagogique des actions éducatives (débat lors de séjour collectif, entretien clinique individuel).
Les objectifs et bénéfices escomptés sont de fournir aux médecins et aux équipes éducatives dans leur pratique clinique, des facilités de questionnement, d’encodage automatique et de visualisation des réponses des jeunes aux questions du check-up Diapason ou à des questions additionnelles du même type. Et ce au moyen d’un logiciel développé en partenariat avec l’AJD dans ce but, logiciel nommé « CERTO ».
2023 – Projet 2 – CHAM&DIAB
L’ISPAD publie des lignes directrices pour la prise en charge du DT1 : une approche individualisée et la diminution de l’HbA1c < 7 %. L’obtention de ce niveau de contrôle et son maintien se révèlent rarement réalisables car l’enfant doit s’investir énormément ce qui peut diminuer sa qualité de vie. L’insulinothérapie automatisée en boucle semi-fermée (BF) est une avancée majeure. De nombreuses études ont apprécié l’utilité, l’efficacité et l’innocuité avec des résultats sur l’HbA1c. La qualité de vie des enfants étudiée montre que le TIR a augmenté significativement sans augmenter le fardeau perçu.
La charge mentale n’a pas été évaluée. Le concept de charge mentale est très large, tant la maladie et son traitement interférent avec leur quotidien. A la mise en place du dispositif au CHU d’Angers, nous avons élaboré un questionnaire et effectué une étude préliminaire pour mesurer la charge mentale des parents des patients en évaluant le temps passé chaque jour et chaque nuit à agir sur son diabète, ou à penser à son diabète, et aux liens entre cette charge et l’anxiété/la dépression. Elle nous montre une amélioration de la charge mentale des parents avec l’utilisation de la BF.
Evaluation de la charge mentale des adolescents et des parents d’enfants avec un DT1 et son lien avec l’anxiété et/ou la dépression, au moyen d’un questionnaire en ligne comprenant 39 questions (éléments socio démographiques, thérapeutiques, charges quotidiennes en lien avec le diabète, anxiété et dépression). Les variables étudiées seront décrites en moyenne et écart type, médiane et range interquartile pour les variables continues. Les variables discontinues seront décrites en pourcentage. L’influence du type de traitement sur la charge mentale sera étudiée par tests du Chi-2 et tests non paramétriques de Wilcoxon, et tests paramétriques ANOVA. L’influence du type de traitement, des facteurs démographiques, métaboliques, et socio éducatifs sur la charge mentale seront étudiés par régression linéaire multiple, après vérification des hypothèses d’homoscédasticité des résidus.
Les résultats de l’étude préliminaire nous montrent une amélioration de la charge mentale des parents avec l’utilisation de la boucle fermée. Avec une étude multicentrique, qui évalue la charge mentale dans le quotidien selon le type de traitement, nous espérons valider l’hypothèse que le passage en boucle fermée est un facteur qui diminue la charge mentale des parents et/ou des adolescents.
Toutes les informations sur l’étude : notice d’information
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2023 – Projet 3
Pour survivre dans un environnement auto-immun comme le diabète de type 1 (DT1), les cellules β doivent échapper au système immunitaire.
Dans un tel environnement, les cellules tumorales se protègent en limitant l’expression du CMH de classe I et en augmentant une molécule inhibitrice immunitaire, telle que PD-L1.
Le contrôle de l’expression de ces protéines reste néanmoins inconnu.
Récemment, nous avons identifié que le tryptophane (TRP) permet un phénotype d’évasion immunitaire des cellules β chez l’homme et la souris. Le TRP régule directement l’expression de PD-L1. Le TRP améliore également de manière synergique l’expression de PD-L1
induite par l’IFNγ. D’un autre côté, l’induction par l’IFNγ du CMH de classe I est diminuée sous traitement TRP. Le TRP permet enfin l’évasion immunitaire des cellules β dans un test de contact
des lymphocytes T CD8 +.
L’objectif de notre projet sera principalement de déterminer si l’induction de PD-L1 par le TRP pourrait induire une tolérance immunitaire dans un modèle de souris DT1 (NOD).
Nous proposons de porter notre attention in vivo, afin d’évaluer si l’ajout du TRP peut permettre la prévention ou la rémission du DT1 chez les souris NOD.
2022 – Projet 1
Le diabète de type 1 est une maladie résultant de la destruction auto-immune des cellules β pancréatiques qui produisent l’insuline.
Les patients DT1 peuvent présenter des altérations intestinales, avec une modification du microbiote intestinal, de multiples anomalies du système immunitaire et une inflammation de la muqueuse dont l’intégrité est affaiblie.
Les cellules MAIT sont des lymphocytes T innés, abondants dans le sang et les muqueuses, qui sont activés par des métabolites bactériens issus du microbiote et participent notamment au maintien de l’intégrité intestinale.
L’équipe d’Agnès Lehuen a mis récemment en évidence que les lymphocytes MAIT sont altérés chez les patients diabétiques de type 1, notamment au niveau de l’intestin où leur rôle de renforcement de l’intégrité de la muqueuse est perdu.
Ce projet vise à déterminer le lien entre le microbiote et les lymphocytes MAIT chez ces patients, ainsi que leur rôle dans les anomalies intestinales associées au DT1. Pour cela, nous caractérisons le microbiote d’enfants contrôles et DT1 au diagnostic de manière approfondie in vitro. Ces microbiotes sont également étudiés in vivo par transfert dans des souris NOD. Nous étudions différents tissus dont l’intestin, et plus particulièrement les lymphocytes MAIT par des analyses de cytométrie en flux et d’expression de gènes par RT-PCR.
Cette étude permettrait de relier les altérations des lymphocytes MAIT et de l’intestin à des caractéristiques du microbiote des enfants DT1 et au développement de la maladie, et permettrait d’améliorer la réussite des transferts de microbiote thérapeutique chez les patients à risque et diabétiques de type 1.
2022 – Projet 2
Le projet de recherche DBL4TEENS – PSY s’adosse au projet de recherche médicale DBL4TEENS, incluant des adolescents de 12 à 18 ans dans un essai clinique d’un nouveau dispositif de traitement du diabète de type 1 avec un système automatisé de délivrance de l’insuline (capteur + pompe à insuline connectés). La revue de littérature concernant les liens entre diabète et adolescence démontre comment les contraintes liées à la maladie (et notamment son mode de traitement et de contrôle) peuvent entraver le bon déroulement du processus d’adolescence. L’expérimentation d’un nouveau traitement parait alors être une opportunité pour réexplorer ce champ et mesurer les effets psychiques de cette nouvelle modalité thérapeutique.
Le but de cette étude psychologique est d’identifier les déterminants psychiques qui participent dans un premier temps, chez les adolescents, à l’adhésion au dispositif en boucle semi-fermée ; dans un second temps, à l’adhésion à la poursuite de ce dispositif. La visée est ainsi d’apprécier l’amélioration de la « gestion » du diabète chez des jeunes DT1. Le but est aussi d’apprécier l’impact de DBL4 TEENS sur le processus adolescence, notamment s’il peut le servir (dynamique) ou le desservir (inhibition). Enfin DBL4 TEENS PSY permet d’appréhender l’éventuelle plus-value pour l’adolescent de la boucle semi-fermée DBL4 TEENS : dans la gestion de son diabète mais aussi dans le changement de son fonctionnement psychique (vers + d’autonomie).
La méthodologie repose sur des entretiens psychologiques semi-directifs à trois temps : juste avant la mise en place du dispositif de traitement en boucle semi-fermée, deux mois après la mise en place, et à un an de la mise en place pour 20 à 30 patients.
Les résultats nous permettront d’appréhender la valeur que prend ce nouveau dispositif thérapeutique dans la vie des adolescents DT1 et donc d’observer les effets qualitatifs éventuels de celui-ci. Enfin, l’aspect longitudinal de 18 mois de la recherche nous permettra également d’engager une réflexion sur l’adhésion possible des adolescents et jeunes adultes à ce nouveau mode de traitement, et ses déterminants psychiques.
2021 – Projet 1
Contexte
L’omission du bolus d’insuline au moment des repas est l’un des principaux facteurs d’un mauvais contrôle glycémique chez les adolescents avec le diabète de type 1 (DT1). Les systèmes actuels de délivrance automatisée de l’insuline (boucle fermée = BF) ne peuvent pas assurer un contrôle glycémique adéquat en cas de bolus repas omis ou inexacts. Des études ont rapporté que les adolescents sous-estiment considérablement la teneur en glucides de ~20% et que 38% omettent plus de 15% de leur dose d’insuline aux repas.
Le système de BF DBLG1 (Société Diabeloop) pourrait être en mesure de surmonter cette limite.
Objectif
Ce projet a pour but de tester l’efficacité du système DBLG1 à atteindre un bon contrôle glycémique même en cas d’oublis de déclaration des repas dans les conditions de vie réelles desadolescents avec DT1.
Méthode
Cette étude multicentrique inclura 40 adolescents de 12 à 18 ans DT1 depuis au moins 12 mois, avec une HbA1c >8%. Après une période de run-in, ils utiliseront le système en BG Diabeloop (DBLG1) avec (bras 1) ou sans (bras 2) annonces de bolus-repas pendant 2 périodes de quatre semaines. L’efficacité sera évaluée en comparant le pourcentage de temps dans l’intervalle range 70-180mg/dl au cours des deux périodes.
2021 – Projet 2
Malgré les avancées technologiques des dernières années favorisant un meilleur équilibre glycémique, de nombreux enfants DT1 ne répondent pas à l’objectif fixé d’hémoglobine glyquée inférieure à 7,5%.
Le désavantage social a été identifié dans plusieurs études comme un facteur d’inégalité en Santé et dans le cas du diabète comme associé à un mauvais contrôle glycémique. L’identification précoce de cette condition permettrait la mise en place d’interventions éducatives ciblées pour limiter le risque de déséquilibre glycémique.
Le caractère de désavantage social relève d’une analyse multifactorielle et peut être évalué par plusieurs moyens. Les indicateurs “écologiques” géographiques tels que l’indice EDI (European Deprivation Index) permettent une analyse sur un territoire précis, les indicateurs individuels comme le score de précarité EPICES permettent une évaluation plus ciblée, à l’échelle familiale et individuelle.
Nous proposons d’étudier la relation entre le désavantage social de la famille d’enfant DT1, mesuré par le score individuel de précarité EPICES et l’indice écologique EDI, et la trajectoire de l’HbA1C, c’est-à-dire l’évolution des valeurs de l’HbA1C au cours du temps. Cette étude portera sur 190 enfants diagnostiqués et pris en charge pour un DT1 du 1 janvier 2017 au 31 décembre 2020, pour lesquels le score EPICES et les adresses sont disponibles et pour lesquels nous aurons entre 1 et 4 ans d’évolution du diabète lors de l’analyse.
L’utilisation de modèles mixtes permettra de modéliser l’évolution de l’équilibre glycémique au cours du temps selon le niveau socioéconomique et faire apparaître des différences de trajectoire.
2020 – Projet 1
Dès l’identification du pancréas comme organe en cause dans le diabète à la fin du XIXème siècle, des lésions du pancréas exocrine ont été observées chez les patients diabétiques. En effet, le
pancréas des patients présentant un DT1 est plus petit que celui des sujets témoins dès les stades précoces de la maladie, voire avant le diagnostic de diabète. Cette donnée est incompatible avec le point de vue général qui fait du DT1 une maladie spécifique des cellules Bêta : les cellules Bêta représentant moins d’1% de la masse du pancréas, la perte de masse de pancréas total ne peut être que le fait de lésions du pancréas exocrine. A cette modification anatomique s’associent des anomalies de fonction, avec insuffisance pancréatique exocrine. Nous avons montré que celle-ci a des conséquences nutritionnelles, et il est probable qu’elle en ait également sur la stabilité des glycémies et la fréquence des hypoglycémies.
Hypothèse : les anomalies vasculaires pancréatiques pourraient être un facteur causal de ces anomalies de structure et de fonction du pancréas endocrine et exocrine dans le DT1 comme dans le DT2.
Les objectifs : 1/ Caractériser les anomalies du pancréas exocrine et des vaisseaux intra-pancréatiques chez les patients DT1 ; 2/ Progresser dans la compréhension des liens physiopathologiques entre ischémie pancréatique et anomalies exocrines.
Pour cela, nous avons mis en place plusieurs axes de travail : une étude rétrospective analysant les scanners abdominaux de patients présentant un diabète (DT2 pour des raisons pragmatiques). Les anomalies n’étaient pas corrélées à la durée de diabète. Le même type d’étude sera conduite chez des patients DT1.
En parallèle, nous avons établi un modèle pour étudier les conséquences de l’ischémie pancréatique chez la souris. Nos résultats montrent que cette ischémie pancréatique a pour conséquences une intolérance au glucose et une altération de la structure du pancréas, qui régresse après quelques semaines, ce qui montre des capacités de régénération des vaisseaux et du pancréas exocrine.
Hypothèse : une sensibilité particulière des patients DT1 à l’artériosclérose pancréatique en raison de la perte des cellules Bêta, source majeure de facteurs de croissance vasculaires. Cette hypothèse sera testée chez des souris rendues déficientes en cellules Bêta (modèle de DT1), et des souris déficientes en VEGF spécifiquement dans les cellules Bêta.
Ces résultats participeront à la compréhension des anomalies de fonction du pancréas exocrine chez les patients présentant un DT1.
2020 – Projet 2
Contexte
Cette équipe s’intéresse aux capacités de formation de nouvelles cellules bêta (ou néogenèse de cellules bêta) dans le pancréas de souris adultes afin d’en identifier les facteurs inducteurs. L’équipe a publié un article démontrant la néogenèse de cellules bêta dans le pancréas de souris adultes rendues insulino-résistantes. Après avoir caractérisé cette néogenèse, l’équipe a démontré que cette formation de nouvelles cellules bêta résultait de la présence d’un ou plusieurs facteurs circulants présents dans le sérum des souris rendues insulino-résistantes.
Ce résultat essentiel démontre donc une communication inter-organes en réponse à l’insulino-résistance conduisant à un remodelage pancréatique pro-insulino sécréteur. De plus, des résultats préliminaires ont permis d’établir que les milieux conditionnés de cellules musculaires C2C12 traitées pendant 24H à la CORT induisaient de manière similaire au sérum des souris traitées à la CORT une augmentation de la néogenèse des cellules bêta pancréatiques sur un modèle d’ébauches pancréatiques embryonnaires en culture, suggérant que les cellules musculaires, en réponse à l’insulino-résistance induite, secrètent un ou
plusieurs facteurs induisant la néogenèse de cellules bêta.
Objectifs
-Identifier les voies de signalisation activées en réponse au traitement à la CORT dans ces cellules
-Aborder l’identification des facteurs secrétés par ces cellules.
Ainsi, le ou les facteurs identifiés favorisant la néogenèse des cellules bêta du pancréas pourront constituer d’importantes cibles thérapeutiques en vue du traitement du diabète de type I.
2020 – Projet 3
Contexte
La tarification à l’activité qui finance en grande partie les établissements de santé ne prend pas en compte la précarité des patients, et ce malgré le fait que la littérature rapporte des durées de séjour augmentées chez les patients précaires et des surcoûts pour les hôpitaux. Une réforme serait donc à envisager pour permettre aux hôpitaux de prendre en charge les patients précaires sans être pénalisés. Cette modulation du tarif des séjours pourrait être particulièrement importante chez les enfants diabétiques, la prise en charge de leur maladie nécessitant des compétences psychosociales de la part des parents qui peuvent être diminuées en cas de précarité et retarder ainsi la sortie de l’enfant.
Objectif
L’objectif principal est d’étudier l’association entre la précarité des enfants hospitalisés pour diabète insulino-dépendant et l’efficience de la prise en charge hospitalière.
Les objectifs secondaires sont d’étudier l’association entre précarité et balance financière des séjours, entre précarité et gestion du diabète par les familles, et de comparer les ressources consommées par les patients adultes et enfants hospitalisés pour diabète insulino-dépendant au sein d’un même groupe homogène de malades (GHM).
Méthode
Une étude observationnelle mobilisant les bases hospitalières du PMSI-MCO national sera réalisée. Elle inclura les patients pédiatriques hospitalisés pour DT1 dans les hôpitaux MCO de France métropolitaine entre 2012 et 2019. Le niveau de précarité des patients sera évalué par un indicateur écologique mesuré au niveau de leur lieu de résidence, le FDep.
Résultats attendus
Les résultats de l’étude renseigneront sur l’opportunité de prendre en compte la précarité des enfants dans la rémunération des hôpitaux au niveau de chaque GHM pour améliorer l’efficience allocative du système et l’équité de financement entre les établissements de santé. Ce travail permettra également d’identifier des populations à risque de réhospitalisations précoces et tardives pour mettre en place des interventions auprès de ces populations et diminuer les réhospitalisations.
2020 – Projet 4
Le diabète de type 1 (DT1) résulte de la destruction des cellules β pancréatiques par des lymphocytes T CD8+ auto-réactifs.
La fréquence des lymphocytes T CD8+ auto-réactifs est similaire dans le sang des donneurs diabétiques et sains, suggérant l’existence d’une auto-immunité « bénigne » universelle.
Identifier ce qui induit la pathogénicité de ces cellules T chez les patients représente un enjeu primordial non seulement pour mieux aborder la physiopathologie du DT1 et établir de nouveaux biomarqueurs de la maladie.
Hypothèse : la progression vers le DT1 dépendrait d’un défaut de sensibilité des lymphocytes T auto-immuns à la régulation immunitaire (les contrôlant efficacement chez les individus sains). Dans ce sens, nos données préliminaires chez la souris non-obese diabetic (NOD) montrent une résistance des cellules T effectrices (Teffs) aux effets régulateurs de la cytokine immunomodulatrice TGF-β.
Notre objectif est de déterminer si une signalisation TGF-β défectueuse façonne la résistance des Teff à la régulation, et pourrait être considérée comme un biomarqueur de l’auto-immunité anti-cellule β et une cible thérapeutique.
Le projet
1-Analyse de la (co)localisation nucléaire et cytoplasmique des protéines Smad, et détermination de où et comment Smad7 agit et s’il impacte l’expression des récepteurs inhibiteurs.
2-Evaluation de l’impact de l’inhibition de Smad7 sur la restauration de la sensibilité des Teffs au TGF-β et ainsi freiner l’apparition du DT1.
3-Etude de la signalisation du TGF-β dans les lymphocytes T de patients DT1 ou sains et déterminerons si une sensibilité différentielle aux signaux TGF-β favorise leur activation dans le DT1.
